Синдром Мартина-Белл (синдром ломкой Х-хромосомы) — генетический синдром, обусловленный мутацией гена FMR1, находящемся в Х-хромосоме. Синдром возникает, когда работа гена нарушена либо экспансией тринуклеотидных повторов (в 99% случаев), либо другой мутацией типа LOF (loss of function, утрата функции гена) — это может быть делеция или однонуклеотидная замена.

У мальчиков отмечаются интеллектуальные нарушения разной степени тяжести, в большинстве случаев выраженные (IQ колеблется от 30 до 55). Это особая форма расстройства умственного развития, сцепленная с полом. Характерен СДВГ, аутизм встречается в 25-60% случаев. Речь скомкана, часты эхолалии. Внешний вид имеет характерные признаки. Основными характерными чертами является макроцефалия, высокий широкий лоб, большая нижняя челюсть, оттопыренные крупные ушные раковины с мягкими хрящами, легкие признаки соединительнотканной дисплазии: суставная гипермобильность, малые аномалии развития сердца (пролапсы, дополнительные хорды). У мужчин после полового созревания — увеличенный размер яичек, высокий рост. У девочек с полной мутацией наблюдаются обычно менее выраженные нарушения, интеллектуальная недостаточность развивается у 50%. По внешним признакам диагноз далеко не всегда удается поставить. Основной метод диагностики — молекулярно-генетическое исследование (анализ ДНК).

Распространенность

Частота синдрома изучена недостаточно, с совершенствованием методов диагностики проводилась ее переоценка в сторону уменьшения. На сегодняшний день опубликованы данные о частоте 16-25 больных мальчиков на 100 000 населения. Частота носительства премутации у женщин достигает 1,7%, но данные по разным популяциям и народам значительно различаются.

Этиология

Причина болезни состоит в увеличении числа нуклеотидных повторов в промоторе гена FMR1. При этом аллели размером 5-44 повтора стабильны, т. е. число повторов в таких аллелях не увеличивается при передаче от родителей к детям. Аллели размером 45-54 в 14% случаев могут увеличиваться, но не до состояния полной мутации, а до состояния премутации. Дальнейшее увеличение числа повторов не более чем до 200 само по себе не вызывает болезнь, но предрасполагает к болезни у потомства (так называемая премутация). Когда повторов становится больше 200, развивается болезнь. У женщин–носительниц премутации 55-200 повторов возможны преждевременная менопауза (20%), аффективные расстройства и аномалии головного мозга на МРТ. У мужчин-носителей премутации 55-200 бывают усиливающиеся с возрастом тревожные расстройства, нарушение организующих влияний лобной коры, тремор.

Экспансия (увеличение числа) повторов происходит обычно при передаче нестабильного аллеля от матери. Незначительное увеличение может происходить при передаче от отца (иногда в таких случаях происходит и уменьшение числа повторов).

Диагностика

Современные методы молекулярной диагностики позволяют выявить как полные мутации, так и премутации. Точность определения числа повторов современными лабораторными методами составляет ±2-3. В случае полной мутации обычно выявляется соматический мозаицизм: присутствие в ДНК одного человека нескольких вариантов мутации с разным числом повторов (разница может составлять несколько сотен).

Возможно проведение пренатальной и преимплантационной диагностики.

Поскольку генетика синдрома Мартина-Белл достаточно сложна, всем носителям нестабильного варианта гена и их родственникам рекомендована консультация генетика для уточнения риска рождения ребенка с синдромом Мартина-Белл.

Статью подготовил: Екатерина Померанцева, к.б.н., врач-генетик, зав.лабораторией Genetico

Литература: FMR1-Related Disorders. Robert A Saul, MD, FACMG and Jack C Tarleton, PhD, FACMG. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1384/ “fragile X syndrome”. Genetics Home Reference. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/fragile-x-syndrome National Fragile X Foundation http://www.fragilex.org FRAXA Research Foundation http://www.fraxa.org Генетические особенности синдрома ломкой Х-хромосомы https://genetico.ru/stati/geneticheskie-osobennosti-sindroma-lomkoy-h-hromosomyi.html